心肌人造仟维化是非常多心室病不好生存率的根本条件，近年来不足直接性涉及成人造仟维细胞系的特效软件诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往阐明了心肌玻璃纤维化的新一代 患上长效机制，还发觉一款已获准抗癫痫药物的新作用，为一种难点造成 了冲刺性应对设计方案。

论述报告单

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特男人变高

研究通过S-亚硝基化体现核高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌细胞膜中未查测到，变成 主要探析对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是遮盖原因。这样发展再次明显SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特男人遮盖蛋清，为缘由探析确定核心理念靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂仟维化历程中变高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是要点功能性位点

借助色谱仪色谱-电容串联质谱概述，准确鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现重要的位点。基本功能检验显现，沉默无言内源性PKM2后，借助展现Cys49/326S双突变率体（MUT）可是完全传导AngII引导的SNO-PKM2提升，并调节CFs启用标记物α-SMA展现，且不的影响基线方式下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化再次发生在Cys49/326位点

03的功能滞后效应

SNO-PKM2抑制作用PKM2生物驱程CFs成功激活

空间成分的定量分析彰显Cys49和Cys326建在PKM2离子液体空间成分的域，修饰语后可以直接拉低PKM2酶抗逆性，毁坏其高抗逆性四聚体空间成分的（双基因突变体可医治）。基本作用上，SNO-PKM2可以通过治理和改善PKM2，诱发糖酵解遇阻、磷酸戊糖渠道刺激的新陈代谢重语言编程，也从而导致线粒体耗氧率拉低、ROS偏高、膜电极电位误删，结果是助推CFs繁衍及向肌成黏胶纤维人体细胞分裂。心衰女性心肌公司中PK酶抗逆性特殊远低于供体，验正了这个基本作用提升。

图3 SNO-PKM2力促小心肝成氯纶内部向肌成氯纶内部细分

04、原子共识机制

GSN根据方法驱动下载线粒体适度分裂主义

采用免疫性共悠长岁月中联系质谱研究，筛分出与PKM2共同效应的凝溶胶蛋清质（GSN）为基本点上游原子。研究可确认，AngII多种多样后，PKM2与GSN联系减低，GSN与牵引力有关蛋清质1（DRP1）联系增加。措施上，SNO-PKM2采用大大减少PKM2四聚化，脱离GSN，利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运输，带来线粒体适度分化，结果英文刺激启动CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可阻隔该步骤，反转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白根据性行为介导DRP1的线粒体转位

5、身体内认可

PKM2敲除耽误植物纤维化，突变的体可救救我

营造CFs特男人PKM2具体条件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后遇到：cKO小鼠心脏，十分重要收拢/舒张用途退化（EF、FS下降，E/E’上升），心肌肥大、胶原形成特殊加入，验证CFs中PKM2异常减弱纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双变动体后，以上疾病表型均特殊治愈，而转染野外型PKM2不存在实际效果，还心肌机构中SNO-PKM2横向、线粒体裂变限度康复日常。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠产生心室肥大和心室植物纤维化

06、治療提升空间

mitapivat的用药量根据性排解黏胶纤维化

休外科学工作显示信息，mitapivat的用药量信任性增高PKM2活力性，拉低钎维化logo物表现；人体科学工作中，TAC小鼠寄予mitapivat（10/50mg/kg，每一天多次）后，二尖瓣效果、心肌肥大及钎维化均为显著缓和（P<0.0001），高的用药量可以让EF、FS将近合适能力。再者，mitapivat颇具改善（TAC后即时给药）和治療（TAC后2周给药）用途，且无清晰肝肺肾副用途。

图6 mitapivat预加工缓解了TAC引诱的心肌玻纤化和心血衰退

好文章个人总结

本论述初次阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌植物纤维素板化”的完整篇共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应突显，在克制其吸附性与四聚化、干挠GSN间接用处，win7驱动DRP1介导的线粒体神经太过紧绷裂开，不可能促活CFs。PKM2促活剂（还是比较是mitapivat）可阻挡本病理环路，可以有效可以植物纤维素板化。mitapivat已用途临床治療药学用途，很稳定明确化，极可能飞速助推至心肌植物纤维素板化临床治療药学论述，为这欠缺靶点治療的疫情供应新攻略 。

拜谱总结ppt

该科研立即蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1环路驱动软件线粒体过多分列，决定性刺激心肌成弹性氯纶神经细胞加剧心肌弹性氯纶化；FDA将建口服药物mitapivat可能够 刺激PKM2阻隔该环路，为心肌弹性氯纶化供应新方法手段。

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参照论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.