去势驱散性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌重大进展情况的终末一阶段，其基本能够主观因素为雄肾上腺素多巴胺受体（AR）预警通道再缴活。AR预警克药品（如恩杂鲁胺）虽能暂时性克制CRPC重大进展情况，但耐药性率高，不复为临床药理治愈的关键数学难题。

2025年10月23日，东南师范上大学/山大齐鲁/四川师范上大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探索效果

01.多个学定量分析锁住ZDHHC2为关健细胞

蛋清组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2益于CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺的治疗后的存活率

02.ZDHHC2的转录管控

按照ChIP-Atlas找到FOXA1、AR等会调节ZDHHC2，ChIP-seq表示FOXA1在ZDHHC2启用子的涌入率距离性身高，而AR无距离（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均距离性消减ZDHHC2的mRNA及蛋清技术的水平（图2E-H），过体现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需组合TET2才可调节ZDHHC2，且TET2用途不根据其酶活（图2K-L）；且找到FOXA1/CXXC5/TET2塑料物按照提高ZDHHC2启用子区H3K27ac技术的水平，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC神经细胞中，ZDHHC2表观遗传的转录层次上涨

03.ZDHHC2能够抑制作用铁伤亡驱动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2生殖肿瘤细胞系蛋白质组出现，铁枯死主要能够关键因素ACSL4相关性上涨（图3C），脂质组出现脂质分解代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2减弱剂）可相关性增添CRPC生殖肿瘤细胞系的脂质过防氧化平行、MDA含量、脂质ROS，下降生殖肿瘤细胞系活下来（图3H-J）；ZDHHC2过表达方式可减少以上的铁枯死指標，维系线粒身形态（图3K-L）；铁枯死减弱剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对敏锐CDX型号的抑瘤成效，表明铁枯死是恩杂鲁胺功效的主要介导关键因素。

图3 ZDHHC2能够可抑制脂质过防金属氧化物合成和铁死掉，增强恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2经过USP19推动ACSL4泛素-血清酶体分解

ZDHHC2仅关系ACSL4淀粉酶酶质平行（不关系mRNA），泛素-淀粉酶酶质酶体国家宏观调控帮助剂（MG132）可逆转转ACSL4吸附，而自噬国家宏观调控帮助剂（Baf-A1）不可用，介绍信其国家宏观调控忽略泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶酶质组筛分到4个泛素有关系的淀粉酶酶质，仅敲低USP19可大幅度降低ACSL4淀粉酶酶质平行（不关系mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4可以间接帮助（GSTpull-down/PLA确认），经过国家宏观调控帮助ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌组织机构拜谱生物芯片信息显示ACSL4与USP19淀粉酶酶质平行正有关系的，与ZDHHC2负有关系的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2实现USP19使得ACSL4的泛素-蛋白酶酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接配合，配合区域环境为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学实验英文证明书怎么写USP19出现内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求展现，仅ZDHHC2敲除可有明显消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展示可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及基因变异性科学实验英文证明书怎么写，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异性体棕榈酰化平行有明显消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的通过

ZDHHC2过把你想表达出来可削减USP19与ACSL4的完美用处，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则减弱学习该用处（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4紧密联系更强，可特殊减弱学习铁枯死、提拔恩杂鲁胺皮肤敏各样（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁枯死启用，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的双方目的，因此完成治理和改善铁阵亡来增进抗药理作用性

07.ZDHHC2可以抑溶液剂TTZ1的药效与安全保障性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不后果力ACSL4品质、铁枯死指标体系及恩杂鲁胺明各样（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感/抗药内部及恩杂鲁胺抗药PDX仿真模型中，TTZ1可相关性灰复ACSL4品质、解锁铁枯死、倒转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺协力实用不后果力小鼠权重、肾脏特点（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺进行处理后利于CRPC细胞核的活多久

本文个人心得体会

本科学科学研究专门针对去势预防性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性毛病，根据几组学具体分析察觉棕榈酰转意酶ZDHHC2是重要性驱动程序因素，诱发恩杂鲁胺抗药性；科学科学研究管理团队开发管理的ZDHHC2活性聊天克药制剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和朋友來源异种种植（PDX）整治中治愈恩杂鲁胺抗药性，证明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药性的该用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中无效过理解，并抑制作用铁身亡新机制图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学学可给予软件最齐全面、技木体制最成熟加强制度建设的半胱氨酸呈现好产品系统软件，涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、硫化替换、分散于巯基，积聚了多样的工程技术 ，动力一好产品系统散文发表过。身为脂质分泌转化转化检验方向的立足者，拜谱生态学学实现了加强制度建设的脂质分泌转化转化很好解决计划方案是指:MLT4500中医学mtk芯片量靶点脂质组、PLT5500绿色植物mtk芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、分散于碳水化合物酸靶点分泌转化转化组相应非靶点脂质组、认可谘询，合作项目共研!

对比资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（借鉴论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）